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      • 簡介:L_T一一囊承學校嚴M的學風與優(yōu)良曲科學蠢■,本人聲舅所璺交帕論文歪蠢人在導■拯導下遺行帕研究工作及一筒酋研究曩果。盡凳所霸。I了文將曩L以簟注疆曩■酋慧方升。論文率不售含英蕾B經(jīng)震寰曩曩寫建■究囊黑。不包含本人蠢已申_學位蠢其用造使甩過艴囊果。與一_工作酋一毒對奉研究焉曲任胃貢T均已在論文中作了啊_的說啊表示7曩蠢?!馹學位論文與夤辟若育不宴之處。本人承擔一塌稿關責任。論文作者簽各垂L辜BILL三竺二查3君,■_產(chǎn)L一一車完全7L曩軍墨大學育關蠢護一袈產(chǎn)段酋麓定,■研究生在技壕學位一一論文工作酋膏覯產(chǎn)權AI位_簟置軍壓大掌。本人鼉置畢生■晨。發(fā)衰論文曩莨甩論文工作NT鬈時■名簟位話藏身簟葺軍醫(yī)大學。學礙以公布論文酋全罄薯摹分內(nèi)謇F含電子鬈I謇鴦謇鼉井,可以果臻,簟胃IT其■蔓■手段懾存論文。學校育投寬許論文TT童一麓疊■在較_霸上羹供論文內(nèi)謇國潮冀和下羹■務。論文作者簽名;耋L至士導簽名玉叢日■口R~J一;F第四軍醫(yī)大學博士學位論文P53對乏氧誘導基因表達的影響及腺病毒載體介導的腫瘤乏氧靶向性基因治療博士研究生劉軍砷導師郭鴰教授輔導教師平同真寬教授第四軍醫(yī)大學放射醫(yī)學教研室,西安710032中文摘要乏氧是實體腫瘤組織微環(huán)境中的一個重要現(xiàn)象。乏氧腫瘤細胞對放射治療、化學治療的耐受性增強。乏氧腫瘤細胞的存在是患者惡性腫瘤治療失敗、復發(fā)和轉移的重要原因之~。在乏氧細胞中,許多基因呈乏氧依賴性表達,包括血管生成相關基因、葡萄糖轉運相關基因、糖酵解相關基因、紅細胞生成相關基因以及凋亡相關基因等,乏氧誘導的轉錄園子一1HYPOXIAINDUCIBLEFACTORI,HIF1介導了其中絕大部分驀困的轉錄活化。P53是許多實體腫瘤中發(fā)生了突變的一個抑癌基因,P53功能的喪失與細胞的惡性表型密切相關,而乏氧可增強這一作用。通常認為,野生型P53可以攙制腳F奔導豹乏氧依教性基因表達,而突變型P53則不具備這種作用。但也有研究顯示,乏氧誘導的VEGF表達與細胞內(nèi)P53的功能狀態(tài)無關。新近研究表明,I/IFL可與P53直接結合。HIF1也可以結合MDM2。提示,953與HF1或HIFI介導的乏氧依賴性基因的表達有著某種聯(lián)系。乏氧細胞的基因表達與正常細胞有著很大的差異。這些差異使得針對腫瘤乏氧細胞的靶向性治療成為可能。多數(shù)乏氧依賴性2
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        上傳時間:2024-03-11
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      • 簡介:北京協(xié)和醫(yī)學院中國醫(yī)學科學院博士學位論文新發(fā)現(xiàn)的人類BOCA病毒與兒科呼吸道感染相關性的初步研究姓名趙林清申請學位級別博士專業(yè)兒科學指導教師錢淵朱汝南20090401陽性的5例北京的HBOV之問基因序列的同源性在99.7,100%之間,與STL、ST2株的同源性為99.2“,99.4%,確證有預期大小的基因片段擴增的標本確實是HBOV陽性;HBOV陽性檢出率在本組的毛細支氣管炎患兒中最高,達7.3%6/82,其次為支氣管炎3/69,4.2%的患兒;HBOV檢測陽性標本的患幾年齡主要分布于5個月“5歲,尤其是5歲的69例患兒中均未檢測到HBOV陽性標本。這一結果提示北京地區(qū)部分兒科患者的急性呼吸道感染與HBOV有關,且HBOV感染在小年齡組兒童中更為常見。為了了解北京地區(qū)人BOCA病毒HUMANBOCAVIRUS,HBOV的基因組編碼特征,并對其基因組編碼的非結構蛋白NSL、核蛋白NP.1以及病毒外殼蛋白VPL及VP2的二級結構等特性進行預測分析,從已確證為HBOV陽性的兩份臨床標本BJ3064、BJ3722中應用針對NSI、NP.1、VPL、VP2、基因組3’末端的引物對擴增得到預期片段,PCR產(chǎn)物直接測序后得到基因組序列,將其上傳至GENBANK,運用生物信息學的方法,對HBOVBJ3064基因組編碼的NSL、NP.1以及VPL、VP2的二級結構及其它生物學特性進行了預測分析。結果顯示HBOVBJ3064及BJ3722基因組序列全長分別為5299BP、5300BP,共有四個主要的CDSCODINGDOMAINSEQUENCES,分別編碼NSL、NP.1、VPL、VP2蛋白。序列同源性比較結果顯示BJ3064與BJ3722間基因組序列的同源性達99.9%;與STL比較,同源性為99.499.5%;與ST2比較,同源性為99.8%;與BPV及MVC比較,同源性低于45%;與細小病毒B19的同源性僅為5%左右;基因組系統(tǒng)進化樹分析顯示BJ3064、BJ3722與ST2在一簇中,STL屬另一簇。NSL、NP.1、VPL及VP2蛋白二級結構中主要為無規(guī)卷曲,其他結構如GT螺旋、B片層,P轉角在不同蛋白中占有不同比例;各蛋白均無明顯的跨膜結構域;NSL、NP.1屬不穩(wěn)定蛋白,VPL、VP2屬穩(wěn)定蛋白。這一結果提示北京地區(qū)BJ3064、BJ3722基因組序列與瑞典科學家報道的原型株之間有很高的同源性;而對蛋白二級結構等生物信息學分析必將有益于蛋白的表達、分離純化以及蛋白檢測條件的選擇。目前為止,僅有少量的關于健康人群及急性呼吸道感染的嬰兒體內(nèi)HBOV特異性獲得性免疫的報道,主要原因在于缺乏可分離到的病毒或病毒抗原以及標準的診斷方法。本研究分別利用原核表達系統(tǒng)及真核表達系統(tǒng)進行了HBOVVP2蛋白的表4
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        上傳時間:2024-03-12
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      • 簡介:北京協(xié)和醫(yī)學院博士學位論文中國12城市45歲以上居民首發(fā)卒中后認知損害調(diào)查姓名楊百瑜申請學位級別博士專業(yè)臨床醫(yī)學指導教師張振馨李延峰20090601中英文摘要中國12城市45歲以上居民首發(fā)卒中后認知損害調(diào)查【中文摘要】目的明確卒中后認知損害發(fā)生率及其危險因素。明確卒中后各認知領域受損情況。觀察卒中后3月及6月認知狀態(tài)的改變,并分析其影響因素。方法1030例首發(fā)卒中并且無卒中前認知損害的患者,評估卒中后3月及6月認知情況,并根據(jù)神經(jīng)心理學成套量表診斷為血管性認知損害VCL,血管性癡呆VAD,血管性認知損害非癡呆V.C仆M。收集患者的人口學資料、臨床特征和治療情況等信息。結果首發(fā)卒中后VCI發(fā)病率為29.6%,各認知領域受損百分率記憶力為5.4%,執(zhí)行功能10.8%,視空間24.3%,注意力5.4%。結論;VCI在首發(fā)卒中患者中是常見的。最易累及的認知領域為視空間?!娟P鍵詞】卒中,血管性認知損害,血管性癡呆,血管性認知損害非癡呆COGNITIVEIMPAIRMENTAITERTHEFIRSTEVERSTROKEPATIENTSOLDERTHAN45YEARSWERESTUDIEDINCHINESE12CITIES【ABSTRACT】OBJECTSTOIDENTIFYTHEPREVALENCEANDRISKFACTORSASSOCIATEDWITHPOSTSUOKECOGNITIVEIMPAIRMENT.TOSPECIALIZECOGNITIVEDOMAINSAFFECTEDAFTERSTROKE.TOOBSERVETHEDIFFERENCESOFCOGNITIVESTATUSBETWEEN3MAND6MAFTERTHEFIRSTEVERSTROKEANDFINDOUTTHERELATEDFACTORS.METHODS1030CONSECUITIVEPATIENTSWITHFIRSTEVERSTROKEANDWITHOUTPRESTROKECOGNITIVEIMPAIRMENTWERERECRUITEDINTHISSTUDY.THEYWEREVALUATEDAT3MAND6MAFTERSTROKEANDCATEGORIZEDASVASCULARCOGNITIVEIMPAIRMENTVCI,VASCULARDEMENTIAVAD,VASCULARCOGNITIVEIMPAIRMENTWITHOUTDEMENTIAVCINDANDCOGNITIVEINTACTACCORDINGTOTHENEUROPSYCHIATRYBATTERY.THEIRDEMOGRAPHICDATA,CLINICCHARACTERISTICS,ANDTREATMENTSAFTERSTROKEWEREDOCUMENTED.RESULTSTHEOVERALLPREVALENCEOFVCIAFTERFIRSTEVERSTROKEWAS29.6%.THEPERCENTAGESOFTHESPECIFICCOGNITIVEDOMAINSAFFECTEDAFTERSTROKE5.4%FORMEMORYFUNCTION,10.8%FOREXECUTIVEFUNCTION,24.3%FORSPATIALCONSTRUCTIONAND5.4%FORATTENTION.CONCLUSIONVCIISCOMMONAMONGFIRSTEVERSTROKEPATIENTS.THEMOSTAFFECTEDCOGNITIVEDOMAINISSPATIALCONSTRUCTION.【KEYWORD】STROKE,VASCULARCOGNITIVEIMPAIRMENT,VASCULARDEMENTIA,VASCULARCOGNITIVEIMPAIRMENTWITHOUTDEMENTIA
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        上傳時間:2024-03-12
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      • 簡介:背景HPV感染與宮頸癌及癌前病變發(fā)生發(fā)展密切相關,高危型HPV病毒整合入宿主細胞是細胞轉化及癌變的關鍵。高危型HPV病毒整合狀態(tài)的檢測對深入探討宮頸癌發(fā)生發(fā)展機制及預測宮頸病變的轉歸有著重要意義。然而目前尚沒有一種理想的HPV病毒存在狀態(tài)的檢測方法。由于所應用的方法不同,宮頸癌及癌前病變中高危型HPV整合狀況的研究結果報道不一。目的為建立理想的HPV存在狀態(tài)檢測方法,了解宮頸癌及癌前病變HPV16DNA的整合狀況,初步探討HPV16DNA整合在宮頸癌發(fā)生發(fā)展中的作用及HPV16整合狀態(tài)檢測可能具有的臨床應用價值。方法以HPV16質(zhì)粒為標準品,利用兩種不同的熒光報告基團采用多重實時PCR同時檢測HPV16E2和E6基因,應用外標曲線法進行E2、E6基因的定量,根據(jù)E2和E6相對含量來判定HPV16DNA的存在狀態(tài);對HPV16陽性的宮頸癌SIHA細胞株和27例宮頸鱗癌新鮮標本進行多重實時PCR與SOUTHERN雜交檢測,對兩種檢測方法進行比較;應用多重實時PCR對HPV16陽性的5L例宮頸鱗癌和49例宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變石蠟標本進行了檢測,了解宮頸癌及癌前病變HPV16DNA的整合狀況。結果1采用多重實時PCR所得到的HPV16E2、E6標準曲線相關性好,相關系數(shù)均為100,擴增效率均在95%以上。2對系列稀釋濃度的HPV16質(zhì)粒進行重復檢測,確定了E2E6比值為1時該多重實時PCR檢測系統(tǒng)的95%參考值范圍為081~129,以081作為區(qū)分HPV16純游離狀態(tài)和混合狀態(tài)的界值。3多重實時PCR與SOUTHERN雜交檢測均發(fā)現(xiàn)SIHA細胞株中HPV16病毒呈整合狀態(tài),兩種檢測方法對22例鱗癌HPV16存在狀態(tài)檢測結果相一致,符合率為815%,有著較高的一致性KAPPA值為0844,P<0001。4不同程度宮頸病變HPV16病毒存在狀態(tài)有差異P<0001CINⅠ中HPV16大多以游離方式存在,但仍有整合的發(fā)生429%;CINⅡ和CINⅢ中HPV16大多以混合狀態(tài)存在>70%;而浸潤癌中HPV16主要整合入宿主細胞686%,很少以游離形式存在98%。5HPV16整合發(fā)生率與不同程度的宮頸病變有關P0002,并且隨著宮頸病變級別的升高呈上升趨勢429%、765%、833%、902%。6HPV16病毒存在狀態(tài)在早期Ⅰ期和晚期Ⅱ期Ⅲ期鱗癌間有顯著差異P<0001,ⅡⅢ期88%宮頸癌中純整合狀態(tài)HPV16所占比例顯著高于Ⅰ期333%宮頸癌。HPV16存在狀態(tài)在不同的病理分級、不同病灶大小、有無淋巴結轉移和宮旁轉移等狀況之間無明顯差異P>005。結論1多重實時定量PCR是一種可靠的檢測HPV16病毒存在狀態(tài)的方法,具有準確、省時、簡便快速、高通量的優(yōu)點,并且能用于石蠟以及病灶較小、DNA含量少的宮頸癌前病變組織或宮頸細胞學標本。2HPV16整合是宮頸癌變的早期事件。3HPV16整合可能與宮頸癌前病變的進展有關。4宮頸癌中HPV16DNA純整合狀態(tài)的發(fā)生可能具有預后價值。
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        上傳時間:2024-03-13
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      • 簡介:目的目前國內(nèi)存在著大量的無癥狀乙肝病毒攜帶者是臨床醫(yī)生面臨的難題之一為了觀察其組織病理情況并尋求一個相對合適的對策我們對126例進行肝穿刺并選取其中61例保肝治療觀察其炎癥活動度和纖維化情況以探求保肝治療的療效方法于門診或病房收集確診的126例設為觀察組進行一秒鐘經(jīng)皮肝穿刺活檢術獲取15CM3CM左右的肝組織條固定分別進行HE染色和MASSON染色顯微鏡下觀察其炎癥活動度及纖維化分期從觀察組中選取部分病人設為治療組口服齊墩果酸、肝寶Ⅰ號、大黃蟄蟲丸46個月再進行第二次肝活檢、染色、鏡下觀察最后隨訪完成61人采用王泰齡制定的半定量計分系統(tǒng)應用配對資料T檢驗進行統(tǒng)計學分析結論無癥狀HBV攜帶者不等于健康攜帶者大部分存在病理異常改變并且會向慢性肝炎、肝硬化、肝癌演變在肝穿刺活檢的指導下選取組織學上具有炎癥或纖維化的進行抗炎、抗纖維化治療是值得采取的措施意義該結果可以為臨床醫(yī)生在對待的問題上提供佐證
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        上傳時間:2024-03-11
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      • 簡介:小結DQAOQO69參考文獻69綜述一老化中海馬結構和功能的變化在認知功能損傷中的作用75綜述二膽固醇代謝紊亂在阿爾茲海默病過程的作用機制87致謝MMOQQ0100GOD“101個人簡歷102
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        上傳時間:2024-03-11
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      • 簡介:目的隨著我國人口老齡化進程的不斷加快,生育率的下降和人均期望壽命的進一步升高,空巢獨居現(xiàn)象日趨突出,已成為我國老齡化進程中不容忽視的重要問題之一。本實驗對SAMP8小鼠進行豐富環(huán)境的干預,觀察小鼠認知功能的改善情況,并觀察了解社會交往(群居或者獨居)對SAMP8小鼠的影響,同時應用光鏡及透射電鏡觀察分析豐富環(huán)境與普通環(huán)境對SAMP8小鼠海馬神經(jīng)元的影響。以此論證豐富環(huán)境及社會交往對老年癡呆患者護理措施的可靠性和作用機制,為老年癡呆癥患者的早期干預及早期預防提供科學客觀的依據(jù)。方法選用健康雄性6月齡快速老化SAMP8小鼠32只,隨機分為豐富環(huán)境群居組A、豐富環(huán)境獨居組B、普通環(huán)境群居組C和普通環(huán)境獨居組D。其他如飼養(yǎng)溫度、光照、飲水、飲食等條件和環(huán)境相同。總干預時間為6周。1MRIS水迷宮試驗環(huán)境干預結束后,小鼠在水迷宮實驗室環(huán)境下飼養(yǎng)2D。每天上午800~1200間進行水迷宮實驗訓練。定位航行試驗將MRIS水迷宮圓形水池平均分為4個象限,其中1個象限中放入一平臺。小鼠自每個象限中點面向池壁入水,視頻采集系統(tǒng)跟蹤并記錄小鼠找到平臺所需的時間(逃避潛伏期S)。每天每只小鼠在4個象限依次訓練1次,訓練共進行5D。空間探索試驗訓練結束后撤掉水下平臺,小鼠自距平臺最遠的入水點面向池壁入水,觀察小鼠的游泳軌跡并記錄小鼠120S內(nèi)跨越原平臺位置的次數(shù)。2組織切片制備及觀察每組取4只小鼠,開胸暴露心臟后,將輸液針刺入左心室,同時剪開右心耳,用09%生理鹽水快速沖洗,沖凈小鼠體內(nèi)血液后用4%多聚甲醛灌注,然后進行多聚甲醛后固定。自上丘至視交叉節(jié)段取腦組織,制備四套石蠟切片,分別用于HE染色,尼氏染色,抗NMDAR1免疫組化染色和陰性對照。3海馬CA1區(qū)神經(jīng)元超微結構觀察灌注取腦后迅速游離海馬,4%預冷的戊二醛溶液固定,切片,厚約1MM1H后再次切成<1MM3的海馬CA1區(qū)組織塊,鋨酸固定,脫水,樹脂包埋,LKB5超薄切片機切片,厚度50NM。醋酸鈾檸檬酸鉛染色,透射電鏡觀察CA1區(qū)神經(jīng)元及其內(nèi)超微結構的變化。結果1MRIS水迷宮實驗結果定位航行實驗中,隨訓練天數(shù)增加,各組潛伏期均有縮短豐富環(huán)境群居組潛伏期明顯短于其他各組P<005,空間探索試驗中跨越平臺次數(shù)最多P<005。豐富環(huán)境、群居能改善學習認知功能,與普通環(huán)境、獨居組比較差異有統(tǒng)計學意義P<005。2HE染色結果相比其他三組,普通環(huán)境獨居組海馬CA1區(qū)神經(jīng)元病理性改變最嚴重,呈現(xiàn)彌漫性空泡變性,細胞腫脹,核深染、固縮現(xiàn)象。而豐富環(huán)境群居組神經(jīng)元結構較其余各組正常,細胞層數(shù)多,神經(jīng)元排列相對緊密整齊,層次清楚。3尼氏染色結果豐富環(huán)境群居組海馬神經(jīng)元形態(tài)規(guī)則,排列整齊且密集,胞漿中尼氏體豐富致密,細胞數(shù)較多,與其它各組相比有統(tǒng)計學意義(P<005)豐富環(huán)境獨居組海馬神經(jīng)元體積較小,尼氏體較稀疏。普通環(huán)境獨居組海馬神經(jīng)元排列稀疏、紊亂,丟失嚴重,細胞核濃密深染、固縮現(xiàn)象明顯,胞漿內(nèi)尼氏體減少,細胞數(shù)與豐富環(huán)境獨居組的細胞數(shù)相比明顯減少,差異有統(tǒng)計學意義P<005)。普通環(huán)境群居組的尼氏體較普通環(huán)境獨居組增多,細胞數(shù)增加,差異有統(tǒng)計學意義P<005)。4抗NMDAR1免疫組化染色結果普通環(huán)境獨居組免疫反應產(chǎn)物表達最少,細胞排列松散,染色最淡豐富環(huán)境群居組可見NMDAR1蛋白免疫反應產(chǎn)物表達較多,細胞排列緊密,染色較深。光密度值分析顯示豐富環(huán)境群居組光密度值最高,普通環(huán)境獨居組光密度值最低。5電鏡觀察海馬CA1區(qū)神經(jīng)元超微結構結果電鏡觀察豐富環(huán)境群居組神經(jīng)元核膜完整光滑,核內(nèi)染色質(zhì)均勻,電子密度低。豐富環(huán)境獨居組神經(jīng)元核型不規(guī)則,細胞器容量較少,有脂褐素的沉積。普通環(huán)境群居組神經(jīng)元核周隙輕度擴張,核質(zhì)輕度濃縮,有少量脂褐素沉積。普通環(huán)境獨居組神經(jīng)元核周隙擴張,核膜局部消失融散,胞質(zhì)腫脹發(fā)白,形成不規(guī)則的高電子密度團塊脂褐素沉積,細胞器明顯減少。結論1豐富環(huán)境、群居(增加社會交往)能夠改善SAMP8小鼠的學習記憶及認知功能。2豐富環(huán)境、群居(增加社會交往)能改善SAMP8小鼠海馬神經(jīng)元的病理性損傷,減輕尼氏體、神經(jīng)元及其細胞器的變性和丟失。3豐富環(huán)境、群居(增加社會交往)能夠增加SAMP8小鼠海馬CA1區(qū)NMDAR1的蛋白含量。4豐富環(huán)境和群居(增加社會交往)對SAMP8小鼠的海馬神經(jīng)元及其認知功能具有獨立性保護作用,二者無交互作用。
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      • 簡介:第一部分小鼠單純皰疹病毒性腦炎主要免疫反應特征研究目的了解單純皰疹病毒性腦炎HERPESSIMPLEXVIRUSENCEPHALITIS,HSE模型小鼠在單純皰疹病毒Ⅰ型HERPESSIMPLEXVIRUSTYPEⅠ,HSV1感染后免疫應答在感應階段,增生、分化階段以及效應階段的主要免疫反應特性,為進一步研究HSE免疫機制及探討有效治療HSE的免疫干預措施打下基礎。方法BALBC小鼠顱內(nèi)直接注入HSV1病毒制造HSE模型,腦組織病理切片HE染色觀察病理形態(tài)變化,流式細胞術檢測小膠質(zhì)細胞表面CD11B、CD40、MHCⅠ、MHCⅡ抗原表達,RTPCR檢測小鼠腦內(nèi)細胞因子IL2、IL4、IL10、TNFΑ、INOSMRNA表達,SPSS100軟件T檢驗處理實驗結果。結果成功制造HSE小鼠模型,計算HSV1病毒半數(shù)致死量LD50為10501ML,HSE小鼠腦組織片狀壞死出血,部分神經(jīng)細胞變性,間質(zhì)水腫。HSE小鼠較正常對照小鼠表達CD11B、CD40、MHCⅠ、MHCⅡ抗原明顯增加,MHCⅡ抗原增加較MHCⅠ明顯,TH1IL2、TNFΑ,TH2型細胞因子IL4、IL10、MRNA及INOSMRNA均較正常對照小鼠顯著高表達P<005。結論小膠質(zhì)細胞作為腦內(nèi)重要的抗原提呈細胞APC,在HSV1感染后被大量激活、增殖,細胞表面MHC抗原表達增加,發(fā)揮抗原提呈作用,CD40表達增加,有助于淋巴細胞通過血腦屏障和活化,并進一步激活小膠質(zhì)細胞,分泌大量細胞因子,TH1及TH2型細胞因子反應在HSE中均起重要作用,并相互協(xié)調(diào)和制約,過氧化反應也是HSE的一個重要方面。第二部分單純皰疹病毒性腦炎免疫炎性機制研究目的以小膠質(zhì)細胞系BV2作為小鼠單純皰疹病毒性腦炎的替代研究對象,了解小膠質(zhì)細胞激活并分泌細胞因子的刺激信號,及細胞因子分泌的細胞內(nèi)信號途徑。方法MTT選擇合適的細胞上藥物稀釋濃度,RTPCR法檢查細胞因子IL2、IL4、IL10、TNFΑ、INOSMRNA含量。小鼠顱內(nèi)注射HSV110301ML制造小鼠單純皰疹病毒性腦炎HSE模型,與接種HSV1病毒10201ML的小膠質(zhì)細胞系BV2細胞比較接種病毒前后以及用藥前后細胞表面抗原表達及細胞因子MRNA含量改變。WESTERNBLOT檢測HSV1感染前后細胞JNKMAPK表達情況,及RTPCR法檢測ERKMAPK和P38MAPK的抑制劑作用前后細胞因子表達變化及預后改變。結果BV2細胞具有和BALBC小鼠腦組織相似的免疫反應特性。JNKMAPK在病毒感染后激活,ERKMAPK和P38MAPK的抑制劑PD98059和SB203580均可改善BV2細胞在HSV1感染后的生存率,并可減少TNFMRNA表達;阿司匹林和地塞米松均可減少INOSMRNA表達。結論BV2細胞可作為小鼠單純皰疹病毒性腦炎的替代研究對象。3條MAPK的主要途徑JNK,ERK和P38MAPK在HSE的免疫反應中均發(fā)揮作用,ERK和P38MAPK參與HSV1感染后細胞TNFMRNA表達,TNF的表達認為與病毒感染造成細胞死亡有關。阿司匹林和地塞米松可能具有減少組織過氧化損傷的潛在神經(jīng)保護作用。第三部分臨床用藥對單純皰疹病毒性腦炎療效研究目的了解幾種臨床常用藥物對HSE預后及細胞因子分泌的影響。方法小鼠顱內(nèi)注射HSV110301ML制造小鼠單純皰疹病毒性腦炎HSE模型,BV2細胞直接接種病毒作為細胞模型,根據(jù)MTT結果選用合適的細胞藥物濃度及了解細胞生存率,RTPCR法檢測小鼠腦內(nèi)細胞因子IL2、IL4、IL10、TNFΑ、INOSMRNA表達,流式細胞術檢測小膠質(zhì)細胞表面CD11B、CD40、MHCⅠ、MHCⅡ抗原表達,比較在病毒感染后和幾種藥物作用后小鼠腦組織和BV2細胞生存率、免疫抗原表達和細胞因子表達差異。結果黃芪、干擾素和腦多肽可顯著改善BV2細胞和模型小鼠在HSV1感染后的生存率,同時各種細胞因子表達降低TH1TH型細胞因子;阿司匹林、菲克維茲和地塞米松不能改善HSV1感染后的生存率,各種細胞因子分泌仍明顯偏高,以地塞米松明顯;藥物作用后腦組織免疫抗原CD11B、CD40、MHCⅠ、MHCⅡ變化各異。結論HSV1感染的初期,提高機體抗病毒免疫能力是治療的主要方向,具有免疫抑制的藥物如阿司匹林、地塞米松由于不能抑制病毒復制反而造成晚期的細胞因子表達顯著增高,免疫損傷更嚴重,應避免使用;在HSV1感染晚期病毒復制控制的情況下,可適當選用具有免疫抑制作用的藥物。不同神經(jīng)營養(yǎng)劑的免疫調(diào)節(jié)作用不同。第四部分單純皰疹病毒性腦炎治療中的預后評估及用藥指導目的找到可通過檢測的細胞因子指導HSE感染后的預后評估及用藥方案制定的有效工具。方法RTPCR方法檢測在多種實驗藥物及條件下BV2細胞表達細胞因子MRNA含量,MTT檢測細胞存活率。將得到的以上數(shù)據(jù)進行相關及回歸分析以得到一元線性回歸方程,通過此方程得到BV2細胞的預后估計值。以2NSOFTEDIT神經(jīng)網(wǎng)絡建模工具軟件作為神經(jīng)網(wǎng)絡軟件工具,神經(jīng)網(wǎng)絡通過前38組訓練集進行訓練后,將剩下的23組數(shù)據(jù)作為盲法測試集,代入已經(jīng)訓練好的神經(jīng)網(wǎng)絡,得到相應的預后估計值。將以上2種方法得到的預后分析結果與實際生存率比較,以計算值與實測值之間誤差在15%為標準,15%以內(nèi)為符合,>15%為不符。了解2種不同方法對HSE感染預后分析的符合率。結果對61組數(shù)據(jù)進行相關性分析,得到相關系數(shù),同時作實際細胞生存率與各細胞因子關系散點圖,發(fā)現(xiàn)與生存率相關性最好的參數(shù)是TNFΑ,IL23,IL4,而其中以TNFΑ和IL23較優(yōu)。但它們之間的關系也并非純粹的線性關系,或多或少存在一定的非線性關系?;貧w分析得到的一元線性回歸方程為SR01840043IL20013IL40016IL100022P190018TNF019INOS。對BV2細胞預后估計值與實際值比較符合率為19%。以61組數(shù)據(jù)中的38組數(shù)據(jù)作為神經(jīng)網(wǎng)絡的訓練集對神經(jīng)網(wǎng)絡進行訓練,將剩下的23組數(shù)據(jù)作為盲法測試集,代入已經(jīng)訓練好的神經(jīng)網(wǎng)絡,發(fā)現(xiàn)其預后估計值與實際值比較符合率為75%,高于回歸分析。結論經(jīng)過訓練的神經(jīng)網(wǎng)絡可較準確預測生存率,可有效分析細胞因子分泌之間的非線性復雜關系,將成為臨床指導評估HSE預后并進行用藥方案制定的有效工具。傳統(tǒng)的回歸分析適合于低維變量和變量線性可分的情況,而對于變量之間有相互影響、多維、非線性的情形并不合適,神經(jīng)網(wǎng)絡與回歸分析比較,更擅長處理大樣本、非線性、高維變量數(shù)據(jù)。
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      • 簡介:過去流感大流行的教訓強調(diào)了實時進行病毒監(jiān)測的重要性。網(wǎng)絡合作實驗室對于有效地進行病毒基因組信息、臨床信息及流行病學數(shù)據(jù)的交流至關重要。我國也正在建立和完善傳染病監(jiān)測技術網(wǎng)絡實驗室正在實行對人群中流感病毒流行進行實時監(jiān)測。2009~2010年流感大流行期間我們綜合運用分子生物學、微生物學、免疫學技術針對甲流的流行模式季節(jié)性流感疫苗對甲流爆發(fā)的保護作用、甲流病毒的變異特點等問題進行了多方位的流行性學研究取得以下研究發(fā)現(xiàn)1在2009年流感大流行期間對北京地區(qū)2009~2010年甲型流感的流行情況監(jiān)測顯示2134份流感樣病例中甲型流感陽性575例陽性率為2694%。其中甲型H1N1亞型流感占46季節(jié)性H3N2亞型占41季節(jié)性H1N1亞型占3未分型占10。甲型H1N1流感病毒主要引起成年人發(fā)病其年齡組分布峰值在20至30歲之間這與季節(jié)性流感病毒有顯著的差別。在2009~2010年北京地區(qū)出現(xiàn)了兩次流感流行高峰第一次流行高峰是在2009年第37周以季節(jié)性H3N2亞型流感病毒為主。此時正是甲型H1N1流感在我國流行的初期。隨后在第47周出現(xiàn)了以甲型H1N1流感病毒為主的第二次流感流行高峰。隨后仍以甲型H1N1流感病毒流行為主直到流感季節(jié)結束。在整個監(jiān)測過程中只有零散的病例為季節(jié)性H1N1流感病毒感染陽性。而且在甲型H1N1流感病毒成為主導流行株后就再檢測不到季節(jié)性H1N1流感病毒。即甲型H1N1流感病毒的出現(xiàn)改變了北京地區(qū)流感的流行模式。2甲型H1N1流感與季節(jié)性流感的共同流行引起了兩種病毒在同一宿主體內(nèi)復合感染的可能性。在2009年9月上旬一起大學校園流感爆發(fā)感染中共確診40例甲型流感病毒感染陽性病例。其中22例甲型H1N1流感病毒陽性12例季節(jié)性H3N2流感病毒陽性6例同時感染甲型H1N1流感病毒和季節(jié)性H3N2流感病毒的混合感染。病例的時空分布、發(fā)病信息及對季節(jié)性H3N2流感病毒的預存抗體顯示季節(jié)性H3N2流感病毒在甲型H1N1流感病毒出現(xiàn)前就已在校園流行。在臨床癥狀上混合感染患者與單獨感染兩種病毒的患者無顯著的差異。甲型H1N1流感病毒感染患者的血清轉換率為857季節(jié)性H3N2流感病毒感染患者的血清轉換率為70混合感染患者同時對甲型H1N1流感病毒和季節(jié)性H3N2流感病毒的血清轉換率為833且對兩種病毒的血清轉換和抗體水平上無顯著差異。而只有一名混合感染患者對兩種病毒均無血清轉換。在單獨感染和混合感染中甲型H1N1流感病毒的載量都比季節(jié)性H3N2流感病毒的載量高?;旌细腥净颊咭鸬南乱淮腥局饕羌仔虷1N1流感病毒感染也可引起下一代感染出現(xiàn)混合感染。這次爆發(fā)感染中甲型H1N1流感病毒的HA和NA基因序列遺傳很穩(wěn)定與ACALIFNIA042009CA04株相比同源性為991~996。在HA基因序列中出現(xiàn)了3個核苷酸置換分別為1484位GA1499位CT和1505位AG引起相應的氨基酸改變?yōu)镾ERASNTHRILE和ASPGLY。NA基因序列中出現(xiàn)了742位AG和813位TC兩個核苷酸置換引起了一個ASNASP氨基酸突變。而H3N2流感病毒的HA和NA基因序列與目前北美流行的AHAWAII072009H3N2株同源性很高99。在混合感染病例中并未發(fā)現(xiàn)基因重配突變。所有甲型H1N1流感病毒和季節(jié)性H3N2流感病毒在M2蛋白上均出現(xiàn)S31N耐藥位點突變而NA蛋白上未出現(xiàn)H275Y耐藥位點突變。奧司他韋在治療甲型流感病毒感染中仍具有重要的作用。3甲型H1N1流感流行之后關于季節(jié)性流感疫苗能否保護甲流感染的問題備受爭議。在2009年10月監(jiān)測到的一起中學生流感爆發(fā)中利用病例對照研究設計和血清流行病學方法探討了季節(jié)性流感疫苗接種對甲流爆發(fā)的保護作用。共確診甲型H1N1流感病毒感染病例210118例。在臨床癥狀表現(xiàn)上接種過季節(jié)性流感疫苗的患者和未接種過季節(jié)性流感疫苗的患者之間無顯著差異。血清學檢測發(fā)現(xiàn)甲型H1N1流感病毒感染的隱性感染率為6195CI2~17。909疫苗接種患者和95未接種疫苗患者恢復期血清對甲型H1N1流感病毒的血凝效價高于140。疫苗接種組和未接種組血清對甲型H1N1流感病毒血凝抑制抗體水平之間無顯著差異。在接種過季節(jié)性流感疫苗的人群中甲型H1N1流感病毒的感染率為9。而在未接種季節(jié)性流感疫苗的人群中甲型H1N1流感病毒的感染率為203。在這兩個組之間甲型H1N1流感病毒的感染率具有顯著差異P4在對實驗室分離毒株的系統(tǒng)發(fā)育分析中發(fā)現(xiàn)北京地區(qū)目前流行的甲型流感病毒有三種分別為甲型H1N1亞型、季節(jié)性H3N2亞型和季節(jié)性H1N1亞型流感病毒。甲型H1N1流感病毒的HA基因與ACALIFNIA042009H1N1株和ANEWYK16692009H1N1株HA基因之間的同源性分別為994~996和995~998說明其變異情況不大。ACALIFNIA042009H1N1株和ANEWYK16692009H1N1株處于兩個大分支中說明在北京地區(qū)流行的甲型H1N1流感病毒可能有多個來源。北京地區(qū)流行的甲型H1N1流感病毒HA基因之間的同源性為994~100。目前流行的H3N2亞型流感病毒的HA基因存在一定的變異與疫苗株HA基因之間的同源性為989~991。大部分毒株與疫苗株處于不同的分支上。毒株之間HA基因的同源性為984~100。相比之下當前流行的季節(jié)性H1N1流感病毒HA基因變異較大與疫苗株HA基因之間的同源性為959~961。而兩株毒株之間的同源性為998。甲型H1N1亞型、季節(jié)性H3N2亞型和季節(jié)性H1N1亞型流感病毒組內(nèi)HA基因的平均進化距離分別為0004、0009和0029。即季節(jié)性H1N1流感病毒HA基因變異最大其次是季節(jié)性H3N2流感病毒而甲型H1N1流感病毒變異最小。本實驗室分離毒株HA氨基酸序列發(fā)生了多個氨基酸替換。甲型H1N1流感病毒HA基因上出現(xiàn)了49個突變而只引起19個氨基酸突變。在抗原決定簇CB位點有一個A90T氨基酸突變。在SA位點有兩個氨基酸替換S179N和K180E。在CA位點有一個I183T突變。在SB位點有三個氨基酸替換分別為S202GA203V和A212G。與疫苗株相比季節(jié)性H3N2亞型流感病毒流行株HA基因上出現(xiàn)102個突變并引起29個氨基酸改變。在抗原決定簇CA2位點有一個S159F突變。在SA位點有兩個突變L173S和K174N。在SB位點有三個突變分別為T203RD206G和P210L。季節(jié)性H1N1亞型流感病毒HA基因上出現(xiàn)了69個突變但只引起了11個氨基酸的改變。在抗原決定簇CA2位點發(fā)生了兩個氨基酸突變K157E和S158N在SB位點發(fā)生了兩個氨基酸突變G202A和A206T。而目前所使用的流感疫苗對新的抗原漂移株的免疫保護效果尚未知需進行進一步實驗室評估。2009年流感大流行也是對我國網(wǎng)絡實驗室監(jiān)測技術平臺的一個考驗。能否實時準確地反應流感疫情的動態(tài)變化趨勢及快速準確地檢測引發(fā)疫情的病原體是應對流感大流行能力提高與否的重要標準。本研究完善和提高了我國流感實時監(jiān)測直報系統(tǒng)。為及時采取有效的科學手段阻斷疫情擴大和蔓延制定流感的防控策略提供了重要信息。對于制定治療方案及疫苗的開發(fā)和改良具有重要的指導意義。
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      • 簡介:目的人呼吸道合胞病毒HUMANRESPIRATYSYNCYTIALVIRUSRSV是造成世界范圍內(nèi)嬰幼兒嚴重下呼吸道感染最重要的病毒病原同時也可導致老年人、免疫功能低下者嚴重的呼吸道感染。病毒感染機體后的免疫保護機制尚未明確也無特異性防治方法。融合糖蛋白FUSIONGLYCOPROTEINF與黏附糖蛋白ATTACHMENTGLYCOPROTEING為RSV的兩個中和抗原都可誘導機體產(chǎn)生中和抗體。RSV疫苗及以預防為目的的單克隆抗體的研發(fā)常以這兩個蛋白為重要的靶蛋白。在前期研究中本課題組已采用間接ELISA法篩選出針對RSVF蛋白線性表位205222位氨基酸的單克隆抗體。本研究嘗試進一步利用活體骨髓瘤細胞與雜交瘤技術采用間接免疫熒光分析法INDIRECTIMMUNOFLURESCENCEASSAYIFA篩選出更多可識別RSV的單克隆抗體并對其體外性質(zhì)進行鑒定以期為RSV的被動免疫治療以及臨床診斷奠定基礎。方法以RSV通過滴鼻途徑免疫小鼠同時采用實體瘤技術體內(nèi)制備骨髓瘤細胞。取免疫后小鼠的脾細胞與骨髓瘤細胞進行細胞融合利用IFA方法篩選經(jīng)有限稀釋法亞克隆獲得的可穩(wěn)定分泌抗RSV單克隆抗體MONOCLONALANTIBODYMCAB的雜交瘤細胞株。通過間接ELISA和WESTERNBLOT等方法初步分析MCAB對RSV蛋白的特異性結合能力通過免疫酶法IMMUNOENZYMEIM中和保護實驗和融合抑制實驗分析MCAB體外保護作用。結果獲得四株穩(wěn)定分泌抗RSV單克隆抗體的雜交瘤細胞株分別為2A7、3E10、1F10及3G4經(jīng)間接ELISA以及WESTERNBLOT初步鑒定獲得的四株單克隆抗體可特異性識別RSV蛋白MCABS2A7和3E10可分別識別F蛋白二聚體和單體MCABS1F10和3G4可識別G蛋白。其中MCABS2A7與1F10可以在體外抑制RSV對HEP2細胞的感染具有中和活性同時具有融合抑制活性。結論利用IFA法成功篩選了能特異性識別RSV的四種單克隆抗體初步鑒定顯示兩種單抗可分別識別F蛋白二聚體和單體另兩種單抗可識別G蛋白。IE法蝕斑減少實驗顯示兩種單抗在體外具有中和活性和融合抑制活性這些工作初步表明獲得的單抗對RSV感染具有一定的預防作用為進一步開展系統(tǒng)、深入的研究奠定了基礎。
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